Нейропротекторные эффекты локальной поверхностной гипотермии при фокальной ишемии, вызываемой эндотелином-1, в коре головного мозга крыс. I. Электрофизиологический анализ

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Локальная терапевтическая гипотермия (ЛТГ) является одним из перспективных методов нейропротекции при ишемии коры головного мозга. Однако эффективность поверхностной ЛТГ в клинически релевантных временных пределах после начала ишемической атаки остается малоизученной. В настоящей работе исследовались нейропротекторные эффекты ЛТГ в модели фокальной ишемии, вызываемой эпипиальной аппликацией вазоконстриктора эндотелина-1 в области соматосенcорной коры головного мозга крыс. Нейропротекторные эффекты ЛТГ оценивались по уровню спонтанной и сенсорно-вызванной электрической активности на различных глубинах коры с использованием линейных погружных матриц электродов. Было обнаружено, что охлаждение поверхности коры до 28°С с помощью элемента Пельтье с задержкой 0, 10 и 60 мин после аппликации эндотелина-1 вызывает значительное уменьшение степени подавления электрической активности в ишемическом очаге по прошествии 3 ч после аппликации эндотелина-1. Нейропротекторные эффекты ЛТГ проявлялись в виде большего уровня частоты спонтанных потенциалов действия нейронов, большей мощности осцилляций полевого потенциала в тета-, альфа- и бета-диапазонах, а также в виде большей амплитуды полевого потенциала и частоты потенциалов действия во время сенсорно-вызванных ответов. Нейропротекторные эффекты ЛТГ обратно коррелировали с задержкой начала ЛТГ и были наиболее выражены при ЛТГ, начатой с минимальной (0 и 10 мин) задержкой после аппликации эндотелина-1. Также было обнаружено, что лишь ЛТГ, начатая одновременно с аппликацией эндотелина-1, задерживает развитие волн распространяющейся деполяризации и что ЛТГ не влияет на амплитуду негативных ультрамедленных потенциалов, вызванных эндотелином-1. В совокупности результаты электрофизиологического анализа указывают на нейропротекторные эффекты поверхностной ЛТГ, особенно выраженные при минимальной задержке ЛТГ после начала ишемического процесса в модели фокальной ишемии, вызываемой эндотелином-1.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Г. Ф. Закирова

Казанский федеральный университет

Email: roustem.khazipov@inserm.fr
Россия, Казань

К. А. Чернова

Казанский федеральный университет

Email: roustem.khazipov@inserm.fr
Россия, Казань

Р. Н. Хазипов

Казанский федеральный университет; Aix-Marseille University, INMED, IINSERM

Автор, ответственный за переписку.
Email: roustem.khazipov@inserm.fr
Россия, Казань; Marseille, France

А. В. Захаров

Казанский федеральный университет; Казанский государственный медицинский университет

Email: roustem.khazipov@inserm.fr
Россия, Казань; Казань

Список литературы

  1. Shamalov NA, Stakhovskaya LV, Ivanova GE, Shekhovtsova KV, Lee SC, Skvortsova VI (2013) Results of the federal anti-stroke program in the Russian Federation. Cerebrovasc Diseas 35: 88–88.
  2. Lapchak PA, Zhang JH (2017) The high cost of stroke and stroke cytoprotection research. Translat Stroke Res 8: 307–317. https://doi.org/10.1007/s12975-016-0518-y
  3. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, Bruno A, Connors JJ, Demaerschalk BM, Khatri P, Mcmullan PW, Qureshi AI, Rosenfield K, Scott PA, Summers DR, Wang DZ, Wintermark M, Yonas H, Amer Heart Assoc Stroke C, Council Cardiovasc N, Council Peripheral Vasc D, Council Clinical C (2013) Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association. American Stroke Association. Stroke 44: 870–947. https://doi.org/10.1161/STR.0b013e318284056a
  4. Ginsberg MD (2016) Expanding the concept of neuroprotection for acute ischemic stroke: The pivotal roles of reperfusion and the collateral circulation. Progr Neurobiol 145: 46–77. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2016.09.002
  5. Al-Ajlan FS, Alkhiri A, Alamri AF, Alghamdi BA, Almaghrabi AA, Alharbi AR, Alansari N, Almilibari AZ, Hussain MS, Audebert HJ, Grotta JC, Shuaib A, Saver JL, Alhazzani A (2024) Golden hour intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Ann Neurol 96: 582–590. https://doi.org/10.1002/ana.27007
  6. Saver JL, Smith EE, Fonarow GC, Reeves MJ, Zhao X, Olson DM, Schwamm LH, Investig GW-SSC (2010) The "Golden hour" and acute brain ischemia presenting features and lytic therapy in > 30 000 patients arriving within 60 minutes of stroke onset. Stroke 41: 1431–1439. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.110.583815
  7. Di Biase L, Bonura A, Caminiti ML, Pecoraro PM, Di Lazzaro V (2022) Neurophysiology tools to lower the stroke onset to treatment time during the golden hour: microwaves, bioelectrical impedance and near infrared spectroscopy. Ann Med 54: 2658–2671. https://doi.org/10.1080/07853890.2022.2124448
  8. Reeves MJ, Fonarow GC, Smith EE, Sheth KN, Messe SR, Schwamm LH (2024) Twenty years of get with The Guidelines-Stroke: celebrating past successes, lessons learned, and future challenges. Stroke 55: 1689–1698. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.124.046527
  9. Kurisu K, Yenari MA (2017) Therapeutic hypothermia for ischemic stroke; pathophysiology and future promise. Neuropharmacology 134: 302–309. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2017.08.025
  10. Polderman KH (2009) Mechanisms of action, physiological effects, and complications of hypothermia. Crit Care Med 37(7): 186–202. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e3181aa5241
  11. Wassink G, Davidson JO, Dhillon SK, Zhou K, Bennet L, Thoresen M, Gunn AJ (2019) Therapeutic hypothermia in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy. Curr Neurol Neurosci Rep 19(2): 2. https://doi.org/10.1007/s11910-019-0916-0
  12. Sekhon MS, Ainslie PN, Griesdale DE (2017) Clinical pathophysiology of hypoxic ischemic brain injury after cardiac arrest: a “two-hit” model. Crit Care 21(90): 1–10. https://doi.org/10.1186/s13054-017-1670-9
  13. Бутров АВ, Торосян БД, Чебоксаров ДВ, Махмутова ГР (2019) Терапевтическая гипотермия при поражениях головного мозга различного генеза. Вестн интенсивн терапии им АИ Салтанова 2: 75–81. [Butrov AV, Torosyan BD, Cheboksarov DV, Makhmutova GR (2019) Therapeutic hypothermia in treatment of different cerebral injuries. Ann Сritical Care 2: 75–81. (In Russ)]. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2019-2-75-81
  14. Sun YJ, Zhang ZY, Fan B, Li GY (2019) Neuroprotection by therapeutic hypothermia. Front Neurosci 13: 586. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00586.
  15. Cattaneo G, Meckel S (2019) Review of selective brain hypothermia in acute ischemic stroke therapy using an intracarotid, closed-loop cooling catheter. Brain Circ 5(4): 211–217. https://doi.org/10.4103/bc.bc_54_19.
  16. Zhao J, Mu H, Liu L, Jiang X, Wu D, Shi Y (2018) Transient selective brain cooling confers neurovascular and functional protection from acute to chronic stages of ischemia/reperfusion brain injury. J Cereb Blood Flow Metab 39: 1215–1231. https://doi.org/10.1177/0271678X18808174
  17. Assis FR, Narasimhan B, Ziai W, Tandri H (2019) From systemic to selective brain cooling – Methods in review. Brain Circ 5: 179–186. https://doi.org/10.4103/bc.bc_23_19
  18. Nasretdinov A, Evstifeev A, Vinokurova D, Burkhanova-Zakirova G, Chernova K, Churina Z, Khazipov R (2021) Full-Band EEG recordings using hybrid AC/DC-divider filters. eNeuro 8(4): ENEURO.0246-21.2021. https://doi.org/10.1523/ENEURO.0246-21.2021
  19. Mitra PP, Pesaran B (1999) Analysis of dynamic brain imaging data. Biophys J 2: 691–708. https://doi.org/10.1016/S0006-3495(99)77236-X
  20. Захаров АВ, Захарова ЮП (2023) Eview – программа с открытым исходным кодом для преобразования и визуализации многоканальных электрофизиологических сигналов. Гены и клетки 18(4): 323–330. [Zakharov AV, Zakharova JP (2023) Eview – an open-source program for conversion and visualisation of multichannel electrophysiological signals. Genes and Cells 18(4): 323–330. (In Russ)].
  21. Pettersen KH, Devor A, Ulbert I, Dale AM, Einevoll GT (2006) Current-source density estimation based on inversion of electrostatic forward solution: effects of finite extent of neuronal activity and conductivity discontinuities. J Neurosci Methods 154(1–2): 116–133. https://doi.org/10.1016/j.jneumeth.2005.12.005
  22. Nasretdinov A, Lotfullina N, Vinokurova D, Lebedeva J, Burkhanova G, Chernova K, Zakharov A, Khazipov R (2017) Direct current coupled recordings of Cortical Spreading Depression using silicone probes. Front Cell Neurosci 11: 408. https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00408
  23. Sheroziya M, Timofeev I (2015) Moderate cortical cooling eliminates thalamocortical silent states during slow oscillation. J Neurosci 35: 13006–13019. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1359-15.2015
  24. Burkhanova G, Chernova K, Khazipov R, Sheroziya M (2020) Effects of cortical cooling on activity across layers of the rat barrel cortex. Front Syst Neurosci 14: 52. https://doi.org/10.3389/fnsys.2020.00052
  25. Vinokurova D, Zakharov A, Chernova K, Burkhanova-Zakirova G, Horst V, Lemale CL, Dreier JP, Khazipov R (2022) Depth-profile of impairments in endothelin-1 – induced focal cortical ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 42(10): 1944–1960. https://doi.org/10.1177/0271678X221107422
  26. Juzekaeva E, Gainutdinov A, Mukhtarov M, Khazipov R (2020) Reappraisal of anoxic spreading depolarization as a terminal event during oxygen-glucose deprivation in brain slices in vitro. Sci Rep 10(1): 18970. https://doi.org/10.1038/s41598-020-75975-w
  27. Vinokurova D, Zakharov AV, Lebedeva J, Burkhanova GF, Chernova KA, Lotfullina N, Khazipov R, Valeeva G (2018) Pharmacodynamics of the glutamate receptor antagonists in the rat barrel cortex. Front Pharmacol 9: 698. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.00698
  28. Dreier JP, Major S, Lemale CL, Kola V, Reiffurth C, Schoknecht K, Hecht N, Hartings JA, Woitzik J (2019) Correlates of spreading depolarization, spreading depression, and negative ultraslow potential in epidural versus subdural electrocorticography. Front Neurosci 13: 1–20. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00373
  29. Mingazov B, Vinokurova D, Zakharov A, Khazipov R (2023) Comparative Study of Terminal Cortical Potentials Using Iridium and Ag/AgCl Electrodes. Int J Mol Sci 24(13): 10769. https://doi.org/10.3390/ijms241310769
  30. Major S, Gajovic-Eichelmann N, Woitzik J, Dreier JP (2021) Oxygen-Induced and pH-Induced Direct Current Artifacts on Invasive Platinum/Iridium Electrodes for Electrocorticography. Neurocrit Care 35(Suppl 2): 146–159. https://doi.org/10.1007/s12028-021-01358-2

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Схема эксперимента. (a) – схема расположения металлической пластины с элементом Пельтье (metal plate with Peltier element) и зонда (silicon probe) в бочонковой коре (barrel cortex) крысы. Стрелкой показана стимуляция вибриссы. На вставке справа – соответствующая микрофотография (до нанесения агара); (b) – 16-канальный линейный электрод вводился вертикально в центр черепного окна для регистрации электрической активности всех слоев (L1–L6; L – layer, слой) бочонковой коры. Эпипиальная аппликация ЭТ1 осуществлялась с помощью микроинъектора (microinjector). Металлическая пластина с элементом Пельтье располагалась вблизи поверхности коры мозга и заливалась агаром; (c) – временной план эксперимента в 4 группах животных.

Скачать (558KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние локальной гипотермии на спонтанную электрическую активность коры мозга в ишемическом очаге, вызванном ЭТ1. (a) – спонтанная электрическая активность до аппликации ЭТ1 при температуре 39°C (контрольные условия). Показаны ЛПП (LFP) в диапазоне частот 0.2–1000 Гц (черные линии) и МПД (MUA; красные вертикальные отрезки) на различных глубинах коры; (b) – спонтанная электрическая активность через 3 ч после аппликации ЭТ-1 при температуре 39°C. (c, d, e) – примеры электрической активности в условиях охлаждения поверхности мозга до 28°C одновременно (с), через 10 мин (d) и 60 мин (е) после аппликации ЭТ-1. NT – нормотермия, HT – гипотермия.

Скачать (581KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние локальной гипотермии на частоту МПД в ишемическом очаге, вызванном ЭТ1. (а) – МПД (MUA) нейронов 5-го слоя (индивидуальные потенциалы действия – серые линии и усредненные – черные линии). Показаны примеры для всех температурных режимов. (b) – частота спонтанных МПД, рассчитанная по всем электродам в кортикальной колонке (∑MUA), после 3 ч действия ЭТ1 (1 мкМ) в условиях нормотермии (39°С) и при охлаждении до температуры 28°С, начатом одновременно, через 10 мин и через 1 ч после аппликации ЭТ1. Данные нормализованы к контрольному уровню до аппликации ЭТ1. Вверху показаны вероятности статистических отличий групп от контроля (от уровня 100%) по тесту ранговых сумм для парных выборок (величина p), вероятности различий между группами по тесту Краскела–Уоллиса (KW p) и достоверные различия между группами по тесту Данна (звездочки); (с) – зависимость ∑MUA в ишемическом очаге от времени начала охлаждения. Нормотермические эксперименты учтены с временем задержки 180 мин. Черной пунктирной линией показана линейная аппроксимация. В рамке показан коэффициент корреляции Спирмена и соответствующий уровень достоверности; (d) – уровень частоты МПД относительно контрольных значений в ишемическом очаге при различных температурных условиях в различных слоях кортикальной колонки. Уровень достоверности отличия группы от контроля (от уровня 100%, как на панели b) по тесту ранговых сумм для парных выборок показан над боксами. В рамках показаны коэффициенты корреляции Спирмена параметра от времени включения охлаждения и соответствующие уровни достоверности. NT – нормотермия, HT – гипотермия.

Скачать (779KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Влияние локальной гипотермии на сенсорно-вызванные потенциалы в ишемическом очаге, вызванном ЭТ1. (а) – примеры усредненных сенсорно-вызванных потенциалов (SEP) на различных глубинах кортикальной колонки (ЛПП, черные линии) на фоне кодированных цветом карт ПИТ в контрольных условиях и в ишемических очагах, вызванных аппликацией ЭТ1 при различных задержках ЛТГ; (b) – амплитуда СВП, рассчитанная по всем электродам в кортикальной колонке (∑SEP), после 3 ч действия ЭТ1 в условиях нормотермии (39°С) и при охлаждении до температуры 28°С, начатом одновременно, через 10 мин и через 1 ч после аппликации ЭТ1. Данные нормализованы к контрольному уровню до аппликации ЭТ1. Вверху показаны вероятности статистических отличий групп от контроля (от уровня 100%) по тесту ранговых сумм для парных выборок (величина p), вероятности различий между группами по тесту Краскела–Уоллиса (KW p) и достоверные различия между группами по тесту Данна (звездочки); (с) – зависимость ∑SEP в ишемическом очаге от времени начала охлаждения. Нормотермические эксперименты учтены с временем задержки 180 мин. Черной пунктирной линией показана линейная аппроксимация. В рамке показан коэффициент корреляции Спирмена и соответствующий уровень достоверности; (d) – уровень амплитуды СВП относительно контрольных значений в ишемическом очаге при различных температурных условиях в различных слоях кортикальной колонки. Уровень достоверности отличия группы от контроля (от уровня 100%, как на панели b) по тесту ранговых сумм для парных выборок показан под боксами. В рамках показаны коэффициенты корреляции Спирмена параметра от времени включения охлаждения и соответствующие уровни достоверности. NT – нормотермия, HT – гипотермия.

Скачать (779KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Влияние локальной гипотермии на сенсорно-вызванные МПД в ишемическом очаге, вызванном ЭТ1. (а) – примеры графиков частоты сенсорно-вызванных МПД (SE-MUA) на различных глубинах кортикальной колонки (белые линии) на фоне кодированных цветом карт плотности МПД в контрольных условиях и в ишемических очагах, вызванных аппликацией ЭТ1 при различных задержках ЛТГ; (b) – частота МПД, рассчитанная по всем электродам в кортикальной колонке (∑MUA during SEP), временном окне 0–30 мс от начала СВП, после 3 ч действия ЭТ1 в условиях нормотермии (39°С) и при охлаждении до температуры 28°С, начатом одновременно, через 10 мин и через 1 ч после аппликации ЭТ1. Данные нормализованы к контрольному уровню до аппликации ЭТ1. Вверху показаны вероятности статистических отличий групп от контроля (от уровня 100%) по тесту ранговых сумм для парных выборок (величина p), вероятности различий между группами по тесту Краскела–Уоллиса (KW p) и достоверные различия между группами по тесту Данна (звездочки); (с) – корреляция степени восстановления сенсорно-вызванных МПД от времени начала охлаждения. Нормотермические эксперименты учтены с временем задержки 180 мин. Черной пунктирной линией показана линейная аппроксимация. В рамке показан коэффициент корреляции Спирмена и соответствующий уровень достоверности; (d) – уровень частоты сенсорно-вызванных МПД относительно контрольных значений в ишемическом очаге при различных температурных условиях в различных слоях кортикальной колонки. Уровень достоверности отличия группы от контроля (от уровня 100%, как на панели b) по тесту ранговых сумм для парных выборок показан под боксами. В рамках показаны коэффициенты корреляции Спирмена параметра от времени включения охлаждения и соответствующие уровни достоверности. NT – нормотермия, HT – гипотермия.

Скачать (635KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Влияние локальной гипотермии на волны распространяющейся деполяризации, вызванной ЭТ1. (а) – примеры волн распространяющейся деполяризации (SD) на глубине 4-го слоя коры, возникающих в течение первых минут после аппликации ЭТ1 для разных экспериментальных групп ЛТГ; (b) – время задержки волн распространяющейся деполяризации (SD delay) от момента аппликации ЭТ1 в зависимости от времени начала ЛТГ. В рамке показан коэффициент корреляции Спирмена и соответствующий уровень достоверности. NT – нормотермия, HT – гипотермия.

Скачать (259KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Влияние локальной гипотермии на негативные ультрамедленные потенциалы, вызванные ЭТ1. (a) – примеры негативных ультрамедленных потенциалов (NUP) (0–1000 Гц), зарегистрированных на глубине 4-го слоя коры в условиях нормотермии и при различных задержках ЛТГ. Черными стрелками отмечены волны РД; (b) – усредненная по всем слоям коры амплитуда сверхмедленных негативных потенциалов при различных задержках ЛТГ. В рамке показан коэффициент корреляции Спирмена и соответствующий уровень достоверности. NT – нормотермия, HT – гипотермия.

Скачать (369KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025